Κυκλωτική κίνηση στον καρκίνο!

Έρευνες Ελλήνων επιστημόνων του ΙΙΒΕΑΑ κατάφεραν να ελέγξουν τη δράση ενός κομβικού ογκογονιδίου, χαρίζοντας πολλά χρόνια ζωής σε πειραματόζωα με καρκίνο

Σουφλέρη Ιωάννα Α.

Μια από του στόματος θεραπεία που στοχεύει ένα πλήθος διαφορετικών καρκίνων (μεταξύ των οποίων και οι πλέον επιθετικοί) δοκιμάζεται αυτή τη στιγμή στα εργαστήρια του Ιδρύματος Ιατροβιολογικών Ερευνών της Ακαδημίας Αθηνών (ΙΙΒΕΑΑ).

Η θεραπεία, η οποία χτυπά κομβικό σημείο της ογκογένεσης που ως τώρα έδειχνε άτρωτο, αποτελεί προϊόν της αγαστής συνεργασίας μιας ομάδας επιστημόνων διαφορετικών ειδικοτήτων με επικεφαλής τον επιστημονικό διευθυντή του ΙΙΒΕΑΑ, ομότιμο καθηγητή Γενετικής και Αναπτυξιακής Βιολογίας του Πανεπιστημίου Κολούμπια των ΗΠΑ κ. Αργύρη Ευστρατιάδη. Τα προκλινικά ευρήματα της ελληνικής ερευνητικής ομάδας περιγράφονται σε άρθρο τους στο επιστημονικό περιοδικό «Journal of the National Cancer Institute», ενώ στο editorial του ίδιου τεύχους που υπογράφει αμερικανός καθηγητής επισημαίνεται ότι η ελληνικής κοπής θεραπευτική προσπέλαση έχει τα εχέγγυα να αποτελέσει μια νέα στρατηγική αντιμετώπισης του καρκίνου.

Καρκίνος σε ρόλο Candy Crash!

Για να αντιληφθούμε καλύτερα το επίτευγμα των ελλήνων ερευνητών, ας ξεχάσουμε για λίγο τη βιολογία και ας... παίξουμε!

Φανταστείτε λοιπόν ότι παίζετε ένα ηλεκτρονικό παιχνίδι με στόχο αρχικά να μεταμορφώσετε και στη συνέχεια να αποσπάσετε ένα (οποιοδήποτε) τουβλάκι από έναν τοίχο και να το πολλαπλασιάσετε τόσο ώστε να δημιουργήσετε μιαν άλλη κατασκευή. Γνωρίζετε ότι για όλα αυτά θα απαιτηθούν περισσότερα από χίλια βήματα και πρέπει να σχεδιάσετε τη στρατηγική σας προκειμένου να νικήσετε, καθώς το παιχνίδι είναι έτσι σχεδιασμένο ώστε να εξαφανίζει το τουβλάκι που ξεκόλλησε και να κολλά ένα καινούργιο στη θέση του. Με βάση τα παραπάνω δεδομένα, ένας επίδοξος παίκτης αντιλαμβάνεται ότι για να έχει πιθανότητες να υπερισχύσει θα πρέπει να κινηθεί γρήγορα. Να αρχίσει δηλαδή τον πολλαπλασιασμό του μεταμορφωμένου τουβλακίου σχεδόν ταυτόχρονα με την αποκόλλησή του. Η καλύτερη στρατηγική για την επίτευξη αυτού του στόχου θα ήταν να μπορεί να κάνει ταυτόχρονα πολλές κινήσεις. Να μπορεί δηλαδή πατώντας ένα και μόνο πλήκτρο να προκαλεί μια σειρά γεγονότων.

Αυτή ακριβώς τη στρατηγική φαίνεται πως εφαρμόζουν τα καρκινικά κύτταρα, τα οποία αξιοποιούν κομβικά γονίδια για να ξεφύγουν γρήγορα από τους μηχανισμούς καταστολής που διαθέτει ο ανθρώπινος οργανισμός και να εξασφαλίσουν τον χωρίς εμπόδια πολλαπλασιασμό τους. Χαρακτηριστικό τέτοιο γονίδιο είναι το ογκογονίδιο MYC, το οποίο κωδικοποιεί για έναν μεταγραφικό παράγοντα, μια πρωτεΐνη η οποία συνδεόμενη στο DNA μπορεί να ενεργοποιεί χιλιάδες γονίδια.

MYC: ένας «συνήθης ύποπτος»

Το γονίδιο MYC είναι ένας παλιός γνώριμος σε όλη την επιστημονική κοινότητα που ασχολείται ερευνητικά με τον καρκίνο.

Πρωτοεντοπίστηκε σε πτηνά το 1979 και τρία χρόνια αργότερα ταυτοποιήθηκε η ανθρώπινη εκδοχή του. Πολύ γρήγορα έγινε σαφές ότι επρόκειτο για έναν κεντρικό παίκτη στη ρύθμιση πολλών φυσιολογικών και παθολογικών διαδικασιών.

Σήμερα, έπειτα από δεκαετίες ερευνών, γνωρίζουμε ότι το MYC είναι καθοριστικό για την ταυτότητα των βλαστικών κυττάρων και παίζει κεντρικό ρόλο στην εμβρυογένεση, στην ομοιόσταση των ιστών και στη γήρανση. Εξίσου κεντρικός είναι ο ρόλος του και στην παθοφυσιολογία του καρκίνου, της φλεγμονής και την καρδιαγγειακής νόσου.

Ειδικότερα, το MYC είναι το συχνότερα πολλαπλασιαζόμενο γονίδιο σε ανθρώπινους όγκους, ενώ μεταλλάξεις του παρατηρούνται σε όγκους που ξεκινούν από ένα μεγάλο εύρος ιστών και οργάνων, μεταξύ των οποίων ο μαστός, ο πνεύμονας και το πάγκρεας.

Υπερέκφραση του γονιδίου MYC συμβαίνει στο 30% των ανθρώπινων όγκων και συχνά αποτελεί ένδειξη της επιθετικότητάς του και σημάδι που προοιωνίζεται κακή εξέλιξη της νόσου.

Περιττό να πούμε ότι στη διάρκεια των τελευταίων 30 ετών αναρίθμητα ερευνητικά προγράμματα ανά τον κόσμο είχαν στόχο τον έλεγχο της δραστικότητας του MYC προκειμένου να σταματήσουν την ογκογενετική δράση του.

Δυστυχώς χωρίς μεγάλη επιτυχία! Χαρακτηριστική είναι η επισήμανση του Τζέιμς Γουάτσον, του αμερικανού επιστήμονα που μαζί με τον Φράνσις Κρικ διαλεύκανε τη δομή της διπλής έλικας του DNA, σε άρθρο επισκόπησης σχετικά με την αντιμετώπιση του καρκίνου που δημοσιεύθηκε στα τέλη του 2013: «Εδώ και χρόνια η πρωτεΐνη-"κλειδί" εναντίον της οποίας πρέπει να αναπτυχθούν φάρμακα που αναστέλλουν τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων είναι ο ισχυρός ενεργοποιητής της μεταγραφής των γονιδίων MYC. Μεγάλες ποσότητες MYC αποδεικνύονται η βασική ιδιότητα των περισσοτέρων μη θεραπεύσιμων καρκίνων.

Δυστυχώς, όλες οι προσπάθειες αναστολής της δράσης του MYC ως σήμερα έχουν αποτύχει». Οι πλέον αποτυχημένες προσεγγίσεις αφορούσαν τους πλέον δύσκολους καρκίνους.  «Η πειραματική ανάσχεση της δράσης του MYC οδήγησε ανθρώπινα καρκινικά κύτταρα σε απόπτωση, με μία και μόνη εξαίρεση: τα κύτταρα παγκρεατικού αδενοκαρκινώματος δεν μπαίνουν σε απόπτωση, γεγονός το οποίο πιθανόν εξηγεί γιατί τα παγκρεατικά καρκινικά κύτταρα είναι τόσο ανθεκτικά σε πρακτικά όλους τους χημειοθεραπευτικούς παράγοντες» σημειώνει στο άρθρο του ο Γουάτσον.

Θαύμα εν Ελλάδι

Οι αποτυχίες των συναδέλφων τους δεν αποθάρρυναν τους έλληνες ερευνητές. Ετσι αποφάσισαν μια κατά μέτωπον επίθεση στο MYC και στον καρκίνο του παγκρέατος, «ο οποίος, στην πλειονότητα των περιπτώσεων, έχει ήδη κάνει μετάσταση ή/και είναι ανθεκτικός στις θεραπείες όταν διαγιγνώσκεται. Είναι χαρακτηριστικό ότι η πενταετής επιβίωση δεν ξεπερνά το 6% των ασθενών» μας είπε ο κ. Ευστρατιάδης όταν τον συναντήσαμε, μαζί με τους συνεργάτες του στο ΙΙΒΕΑΑ.

Ο άσος στο μανίκι των ελλήνων επιστημόνων ήταν ένα ζωικό μοντέλο για την ασθένεια. Τα ζώα που λειτουργούν ως μοντέλα για ανθρώπινες ασθένειες επιτρέπουν τη μελέτη της εξέλιξης των ασθενειών και αποκαλύπτουν διαδικασίες ή μόρια που θα μπορούσαν να λειτουργήσουν ως στόχοι για θεραπευτικές προσεγγίσεις.

Καθώς το 90% των ανθρώπινων παγκρεατικών καρκίνων οφείλεται σε έκφραση ενός μεταλλαγμένου γονιδίου που λέγεται KRAS, όλα τα μοντέλα γενετικά τροποποιημένων ποντικών που προσπαθούν να μιμηθούν τη νόσο έχουν σχεδιαστεί για να εκφράζουν ογκογόνο KRAS. Αυτά τα ζώα εμφανίζουν καρκίνο σε έναν περίπου χρόνο.

Το ζωικό μοντέλο της ελληνικής ερευνητικής ομάδας σχεδιάστηκε έτσι ώστε να έχει ένα μεγάλο πλεονέκτημα: οδηγεί σε ταχεία ανάπτυξη της νόσου, πράγμα που επιτρέπει και την ταχεία συλλογή αποτελεσμάτων όταν γίνεται προκλινική μελέτη για την αξιολόγηση υποψήφιων φαρμάκων.

Οπως εξήγησε ο μοριακός γενετιστής δρ Απόστολος Κλινάκης «τα ζώα σχεδιάστηκαν έτσι ώστε να υπερεκφράζουν το KRAS ογκογονίδιο σε τέτοιον βαθμό ώστε να αναπτύσσουν όγκους σύντομα. Οχι τόσο σύντομα ώστε να πεθαίνουν αμέσως, αλλά τόσο ώστε να επιτρέπουν μελέτη και παρεμβάσεις.

Τα δικά μας ζώα εμφανίζουν κακοήθεις παγκρεατικούς όγκους σε ηλικία τριών μόλις εβδομάδων».

Σύμφωνα με το άρθρο της ερευνητικής ομάδας, το οποίο έχει ως πρώτο υπογράφοντα τον δρα Δημήτρη Στέλλα, μοριακό γενετιστή και μεταδιδακτορικό συνεργάτη στο ΙΙΒΕΑΑ, η πρώτη πειραματική προσέγγιση αφορούσε την κατανόηση του ρόλου του MYC στην ογκογένεση του παγκρεατικού καρκίνου.

Ετσι, αφού πιστοποιήθηκε η αυξημένη παρουσία MYC στους όγκους των πειραματοζώων, διερευνήθηκε η σημασία της. Γενετική ανάλυση με κατάλληλες διασταυρώσεις ποντικών έδειξε ότι αν τα γονίδια MYC εξαλειφθούν, το ογκογόνο KRAS που εξακολουθεί να είναι παρόν δεν μπορεί να δράσει και παγκρεατικός καρκίνος δεν εμφανίζεται ούτε σε δυόμισι χρόνια! Με άλλα λόγια, η δράση της πρωτεΐνης MYC αποτελεί αναγκαία συνθήκη για την ογκογόνο λειτουργία του KRAS και την ανάπτυξη καρκίνου του παγκρέατος στα πειραματόζωα.

Mycro3: το ελπιδοφόρο χάπι!

Αποτελέσματα της τομογραφίας εκπομπής ποζιτρονίων των πειραματοζώων. Η πρώτη φωτογραφία απεικονίζει ένα υγιές πειραματόζωο και η ραδιενέργεια που χορηγείται για την τομογραφία εμφανίζεται στην ουροδόχο κύστη του από όπου απεκκρίνεται. Προφανώς δεν παρατηρείται ραδιενέργεια στη θέση του παγκρέατος. Στη δεύτερη φωτογραφία μπορούμε να συγκρίνουμε ένα πειραματόζωο 30 ημερών (όταν αρχίζει η χορήγηση του φαρμάκου) με τον εαυτό του σε ηλικία 90 ημερών. Παρατηρούμε την εμφανή σμίκρυνση του παγκρεατικού όγκου. Αντίστοιχα είναι τα αποτελέσματα στην τρίτη φωτογραφία. ΠΗΓΗ: Journal of the National Cancer Institute

Μπορεί με τον πειραματισμό τους οι ερευνητές να έδειξαν την αναγκαιότητα της παρουσίας του MYC για την παγκρεατική καρκινογένεση, αλλά στους ασθενείς δεν μπορεί να γίνει επιλεκτική αφαίρεση του γονιδίου! Μπορεί όμως να παρεμποδιστεί η δράση του φαρμακευτικά; Η δρ Ζωή Κούρνια, χημικός με ειδικότητα τον Υπολογιστικό Σχεδιασμό Φαρμάκων, εργάστηκε με στόχο την ανεύρεση μορίων τα οποία θα μπορούσαν να μπλοκάρουν τη δράση της πρωτεΐνης MYC και πρότεινε στην ομάδα την αξιολόγηση του μορίου Mycro3. Η υποψηφιότητα του μικρού αυτού μορίου ενισχύθηκε με τις μελέτες που πραγματοποιήθηκαν από τον χημικό - φαρμακολόγο δρα Κωνσταντίνο Ταμβακόπουλο, οι οποίες έδειξαν ότι το Mycro3 παραμένει στην αιματική κυκλοφορία για αρκετό χρόνο ώστε να μπορεί να δράσει.

Ο δρ Στέλλας άρχισε να χορηγεί Mycro3 από το στόμα σε ποντίκια με μεγάλους παγκρεατικούς όγκους, αντίστοιχους με εκείνους ασθενών τελικού σταδίου. Τα πειραματόζωα επέζησαν χωρίς να εμφανίσουν τοξικότητα στο φάρμακο τουλάχιστον για τρεις μήνες, οπότε «θυσιάστηκαν» για να γίνουν αναλύσεις. Η θεαματική σμίκρυνση των όγκων με δράση του Mycro3 όσο τα ποντίκια ήταν ακόμη εν ζωή πιστοποιήθηκε από τον πυρηνικό γιατρό και ερευνητή δρα Κωνσταντίνο Αναγνωστόπουλο, ο οποίος πραγματοποίησε τομογραφίες εκπομπής ποζιτρονίων προκειμένου να ελέγξει την πορεία εξέλιξης της νόσου στα πειραματόζωα. Τέλος, επιπρόσθετα πειράματα έδειξαν ότι το Mycro3 είναι εξίσου δραστικό και εναντίον καρκίνων του μαστού και του πνεύμονα που οφείλονται σε ογκογόνο δράση του KRAS.

Τα παραπάνω θεαματικά και ελπιδοφόρα αποτελέσματα, στην ανάλυση των οποίων συνέβαλε ο βιοπληροφορικός δρ Αλέξανδρος Πολύζος, αναμένεται να μπουν σύντομα στην τελική ευθεία του αγώνα δρόμου, που είναι πάντοτε η ανακάλυψη ενός νέου φαρμακευτικού παράγοντα: τις κλινικές δοκιμές σε ανθρώπους. «Θα αρχίσουμε βέβαια με εθελοντές, για να καθορίσουμε τη δοσολογία και τις πιθανές παρενέργειες» μας είπε o κ. Ευστρατιάδης, εξηγώντας ότι οι δοκιμές θα λάβουν χώρα στο γειτονικό νοσοκομείο «Η Σωτηρία». Οσο για την πρόβλεψή του, ο πάντα συγκρατημένος καθηγητής εκτιμά ότι η αγωγή εναντίον του ΜΥC έχει δώσει δείγματα που μας επιτρέπουν να ελπίζουμε ότι θα αποτελέσει στο μέλλον ένα ισχυρό κοινό συστατικό σε μια ποικιλία από χημειοθεραπευτικά σχήματα για διάφορες μορφές καρκίνου. Ο κ. Ευστρατιάδης δεν αποκλείει την πιθανότητα η ομάδα του ΙΙΒΕΑΑ να βρήκε τον «μπαλαντέρ» της χημειοθεραπείας.

ΤΟ ΒΗΜΑ science
 
* Οι απόψεις του ιστολογίου μπορεί να μη συμπίπτουν με τις απόψεις του/της αρθρογράφου ή τα περιεχόμενα του άρθρου.